Budynek szkoły przy ul. Dobromilskiej (dawna nazwa) został uroczyście oddany do użytku 3 września 1895 roku. Zostało w nim umieszczone gimnazjum, które kończyło się maturą i umożliwiało podjęcie studiów uniwersyteckich. W 1907 roku w murach I Gimnazjum zawiązał się zalążek Klubu Sportowego „Polonia”. W szkole działały prężnie sekcje teatralne, harcerskie oraz ruch turystyczny.
Ze względu na oblężenie Twierdzy Przemyśl w latach 1914-15 szkoła była zamknięta. Wielu jej uczniów i nauczycieli walczyło na frontach pierwszej wojny światowej.
We wrześniu 1921 roku szkole został nadany patron, którym był Juliusz Słowacki. Z inicjatywy dyrektora Zygmunta Skorskiego nad wejściem została wymalowana triada platońska „Prawda, Dobro, Piękno”. W dniu 2 maja 1933 roku poświęcono sztandar szkoły z podobizną Matki Bożej Ostrobramskiej.
Po wybuchu drugiej wojny światowej, w okresie od października 1939 do stycznia 1940 roku szkoła działała bez zmian. Następnie została przekształcona w koedukacyjną 10-letnią Szkołę Średnią im. A. Mickiewicza i funkcjonowała do czerwca 1941 roku. Po napaści III Rzeszy na ZSRR została zamknięta. Wielu uczniów i nauczycieli walczyło w czasie wojny na licznych frontach drugiej wojny światowej. Sporo uczniów pochodzenia żydowskiego zostało zamordowanych przez okupanta hitlerowskiego. Niektórzy nauczyciele brali czynny udział w tajnych kompletach. Nauczanie w szkole rozpoczęto we wrześniu 1944 roku.
W latach 50. z placówki tej próbowano zrobić wzorcową socjalistyczną szkołę im. Towarzystwa Przyjaciół Dzieci. Jednak ostatecznie przywrócono jej Juliusza Słowackiego jako patrona. Na przełomie lat 50. i 60. w szkole mieściły się klasy z ukraińskim językiem nauczania.
Na przełomie lat 70. i 80. niektórzy członkowie społeczności szkolnej angażowali się w działalność w podziemiu oraz w prace lokalnych struktur „Solidarności”.
Mury szkolne przy ul. Słowackiego 21 opuściło wielu znakomitych absolwentów, m.in. św. bp Józef Sebastian Pelczar, Kornel Makuszyński, Otto Axer, Artur Malawski, Julian Fałat, Marian Stroński, Zygmunt Kacykowski, Jan Zachariasiewicz, Jan Stapiński, ks. Stanisław Stojałowski, św. ks. Zygmunt Gorazdowski, bł. ks. Bronisław Markiewicz.