Jest to jeden z najstarszych traktów biegnący od miasta Starej Warszawy w kierunku południowo-zachodnim do Krakowa.
Na początku XVI w., oprócz istniejących już drewnianych domów mieszczan, pojawiły się browary i słodownie. Po obu stronach ulicy rozciągały się ogrody. Nazywano ją wtedy Kozią lub Bykową.
W połowie XVI w. zaczęły występować pierwsze dwory szlachty i duchownych, od których to ulica otrzymała nazwę Senatorskiej. Pod koniec stulecia biskup Baranowski rozpoczął budowę pałacu, który po dwudziestu latach stał się siedzibą prymasów. Wkrótce potem na obszernym gruncie, otrzymanym od króla Zygmunta III Wazy, zwanym „Na piasku” albo „Obozem Królewskim”, Reformaci wznieśli w latach 1623-34 drewniany kościół i klasztor (obecnie na terenie tym stoi kościół św. Antoniego Padewskiego). Część ulicy, przy której stał kościół, nazywano Reformacką. W połowie XVII w. przy Senatorskiej stało już 17 dworów magnackich, przeważnie drewnianych z obszernymi dziedzińcami i zabudowaniami gospodarczymi. W latach 1655-57 Szwedzi zniszczyli zabudowę. Dwadzieścia lat później zakończono trwającą siedem lat budowę murowanego, barokowego kościoła Reformatów.
Kilkanaście lat później powstał wg projektów Tylmana z Gameren Marywil – obszerny gmach z licznymi sklepami, kaplicą, zajazdem i wielkim dziedzińcem. W pierwszej połowie XVIII w. naprzeciwko Marywilu, po drugiej stronie Senatorskiej wzniesiono niewielki, barokowy kościół i klasztor Jezuitów, zaś w miejscu zniszczonych dworów wybudowano pałace: marszałka Wandalina Mniszecha (z ozdobną bramą i ustawioną przed nim figurą św. Jana Nepomucena), Potockich (przebudowany później przez Augusta II i nazwany Błękitnym), Bielińskiej (przebudowany w 1785 r. przez Merliniego dla Jabłonowskich), Flemingów, niewielki pałac należący później do bankiera Blanka oraz Pałac Pociejów – przebudowany pod koniec XVIII w. na targowisko. W tym też czasie Senatorska i sąsiadujące z nią ulice stały się głównym skupiskiem ludności żydowskiej.
Pod koniec stulecia naprzeciwko Pałacu Prymasowskiego kanclerz Jacek Małachowski wybudował (pod nr 8) niewielki pałac wg projektu Szymona Bogumiła Zuga. Na początku XIX w. zlikwidowano targowisko Pociejów, urządzając na jego miejscu plac. W 1817 r. do przebudowanego Pałacu Jabłonowskich przeniesiono – z Rynku Starego Miasta – ratusz. Cztery lata później przy rogu Senatorskiej i Wierzbowej wzniesiono kamienicę Petyskusa. W 1825 r. rozebrano Marywil, tworząc na jego miejscu plac i wznosząc w latach 1825-32 gmach Teatru Wielkiego wg projektu Antonio Corazziego. W tym samym czasie Pałac Mniszcha przebudowano na Resursę Kupiecką. W 1863 r. spłonął – podpalony przez powstańców – ratusz, którego odbudowa trwała pięć lat (1864-69). Na przełomie XIX i XX w. postawiono kilka kamienic o fasadach secesyjnych. W 1909 r. wybudowano galerię Luksemburga stanowiącą przejście do ulicy Niecałej.
W 1944 r. zabudowa ulicy została prawie całkowicie zniszczona. Powojenna odbudowa objęła kamienice od Placu Zamkowego do Miodowej po stronie nieparzystej, Pałac Prymasowski po stronie parzystej, domy między Miodową i Daniłowiczowską, kościół św. Antoniego oraz pałace Blanka, Zamoyskich i Mniszchów. Zrezygnowano wówczas z odbudowy ratusza, kościoła Kanoniczek i galerii Luksemburga. Ratusz, kościół i przyległe doń kamienice odbudowano pod koniec XX w.