Jest to jedna z najstarszych warszawskich dróg narolnych. Na początku XVII w. w pobliżu obecnej ulicy Czackiego księża Misjonarze z kościoła św. Krzyża założyli folwark zwany Świętokrzyskim, od którego ulica wzięła swoją nazwę.
Podczas najazdu szwedzkiego w 1656 r. zniszczona została jej drewniana zabudowa. W pierwszej połowie XVIII w. ulica zabudowana była od Nowego Światu do Mazowieckiej, dalej biegła między ogrodami Grzybowa po stronie północnej, laskiem po stronie południowej i wreszcie wśród pól.
W połowie XVIII w. jej bieg został przerwany przed ul. Mazowiecką pałacem wojewody Rudzińskiego oraz budynkami folwarcznymi. Również w połowie XVIII w. została wybrukowana, zaś w czasach stanisławowskich uregulowana i gęściej zabudowana. W końcu XVIII w. były przy niej dwa pałace, kilkanaście domów murowanych, parę drewnianych, dworki i jatki. W czasach Królestwa Kongresowego ulicę wyposażono w dwupiętrowe kamienice, a w 1828 r. na rogu Świętokrzyskiej i nowo utworzonego Placu Wareckiego wzniesiono dużą fabrykę metalurgiczną Mintera z pałacykiem dla właściciela. Następna faza przebudowy ulicy przypada na lata 1850-1860: na miejscu XVIII-wiecznych parterowych domów stanęły wyższe, dwu- i trzypiętrowe.
W czasach późniejszych przybyło kilka domów, zaś w zabudowaniach fabryki Mintera umieszczono pocztę. Świętokrzyska między Nowym Światem a Jasną stała się ulicą antykwariatów prowadzonych przeważnie przez księgarzy i antykwariuszy żydowskich. Odcinek za Jasną zajęły sklepy z konfekcją i ubraniami męskimi. W dwudziestoleciu międzywojennym wybudowano: gmach PKO i Prudential. We wrześniu 1939 r. spłonęła lub została zburzona większość domów.
Po II wojnie światowej Świętokrzyska została znacznie poszerzona i przedłużona w obie strony: od Nowego Światu do Kopernika i od Marszałkowskiej do Alei Jana Pawła II (ówczesna Al. Marchlewskiego). Na odcinku od Nowego Światu do Marszałkowskiej zabudowana została przeważnie gmachami biurowymi, siedzibami ministerstw, Banku Narodowego i innych instytucji, natomiast od Marszałkowskiej na zachód po stronie parzystej do ulicy Emilii Plater wielkimi domami mieszkalnymi. Liczne sklepy i księgarnie zajęły partery budynków. Południową stronę ulicy między Marszałkowską a Emilii Plater zapełniły skwery Placu Defilad rozciągające się wokół Pałacu Kultury i Nauki. Już w latach 60. planowano przedłużenie Świętokrzyskiej do Karolkowej i połączenie jej w jedną arterię komunikacyjną z ulicą Kasprzaka, w drugą zaś stronę do mostu Świętokrzyskiego, który (tak jak obecnie) miał stanąć w miejscu Mostu Syreny.