Ciągnąca się od zbiegu ulic Freta, Kościelnej i Zakroczymskiej do ulicy Wałowej. Dawna droga narolna. Pierwotnie zwana Nalewkami lub Ku Nalewkom, co wzięło się stąd, iż w XVI-XVII w. wzdłuż tego traktu istniał wodociąg doprowadzający (z rzeczki o takiejże nazwie) wodę pitną dla mieszkańców Nowej Warszawy. Obecne miano – pochodzące od zlokalizowanej w połowie XVII w. opodal ulicy Zakroczymskiej siedziby zakonu Franciszkanów – po raz pierwszy było wzmiankowane w źródłach dopiero w 1734 r.
W XV-XVII w. istniała tu luźna zabudowa drewniana, nadająca ulicy ogrodowy, na poły wiejski charakter. W 1621 r. przegrodził ją w dalszej części Wał Zygmuntowski, usypany wokół Warszawy w celu ewentualnej obrony przed najazdem tureckim. Ostatnie pozostałości umocnień zostały zniwelowane dopiero na początku XVIII w. Pierwszą okazałą budowlą – nie licząc zakonnej świątyni – był wystawiony w pierwszej połowie tego stulecia pałac arcybiskupa lwowskiego Jana Skarbka (ok. 1730 – Jakub Fontana).
Około 1750 r. nad nieistniejącą już dziś Nalewką wybudowano mostek. W drugiej połowie XVIII w. wspomniana rezydencja przeszła w ręce Piotra Małachowskiego, starosty oświęcimskiego, a poza nią znajdowały się tu wówczas liczne dworki i drewniane domy. W latach 1767-68 za przecznicą Bonifraterską wybudowano (a w 1793 r. jeszcze powiększono), należące do miasta jatki mięsne zwane Wolnicą, stąd też czasami cały dalszy odcinek ulicy określano tym mianem. Nazwa ta jednak nie przetrwała nawet stulecia.
Bruki na całej szerokości uzyskała Franciszkańska dopiero ok. 1782 r., choć już wcześniej był zabrukowany sam jej środek. W 1794 r. za czasów insurekcji, stała się miejscem krwawych walk. Okrążone przy ulicy Miodowej wojska rosyjskie dnia 18 kwietnia tędy właśnie wycofywały się z miasta. Wówczas to kilkanaście okolicznych domów zostało spalonych. Liczniejsza zabudowa murowana pojawiła się na Franciszkańskiej dopiero na początku XIX w. Około 1820 r. przy ulicy tej istniało 15 kamienic i tyleż dworków drewnianych. Tych ostatnich było jednak zapewne jeszcze więcej, gdyż nierzadko – jak opisywano – na jednej posesji od frontu stał „dom murowany”, a na tyłach dodatkowo „dworek w podwórzu”. Jednakże ćwierć wieku później istniały tu już wyłącznie zwarte szeregi samych kamienic (m.in. aż 12 gmachów w latach 1820-28 wzniósł lub ze starszych przebudował jeden architekt Karol Henryk Galle). Niemal wszystkie stanowiły własność ludności pochodzenia żydowskiego, ulica zaś miała charakter handlowy, mieściły się przy niej: sklepy, magazyny, warsztaty rzemieślnicze etc.
Specjalność ulicy, aż do schyłku XIX w., stanowiły „towary bławatne i łokciowe”, później zaczęły dominować składy skór. Ten stan utrzymał się do II wojny światowej. Znaczną część Franciszkańskiej (na północ od Bonifraterskiej) Niemcy włączyli w obręb zamkniętego getta. Jego mieszkańcy znajdowali zatrudnienie m.in. w fabryce szczotek, mieszczącej się w obszernych gmachach przy dawnej Wolnicy. Podczas powstania żydowskiego ulica ta stała się świadkiem heroicznej walki poddanego eksterminacji narodu.
19 maja 1943 r. odbyła się w tych okolicach zorganizowana przez AK niezwykle śmiała, lecz zakończona niepowodzeniem akcja „Getto”, mająca na celu wysadzenie muru przy ul. Bonifraterskiej i umożliwienie powstańcom przedostania się na Żoliborz i do podwarszawskich lasów. Zabudowa w tym rejonie została całkowicie zburzona w 1943 r., pozostały zaś odcinek uległ zniszczeniu rok później. Dawne gmachy nie zostały odbudowane. W okresie powojennym wzniesiono tu bloki mieszkalne.