Jest to dawna droga narolna biegnąca wzdłuż tzw. włóki Świętojerskiej stanowiącej usytuowane w pobliżu naroża ulic Freta i Świętojerskiej uposażenie drewnianego kościoła św. Jerzego.
Pod koniec XIV w. na roli Świętojerskiej założono ogrody i wydzierżawiono je mieszczanom, co dało początek jurydyce Świętojerskiej, zwanej też Świętojurską lub Klasztorną. W połowie XV w. wybudowano przy Świętojerskiej murowany kościół św. Jerzego i klasztor kanoników regularnych.
Nazwa ulicy „przy św. Jerzym” występuje po raz pierwszy w 1485 r. W XVI w. przy ulicy mieszkali rolnicy i rzemieślnicy, zabudowa była drewniana i pozostała taka do XVIII. W połowie XVII w. na gruncie Świętojerskim oprócz domów stały już dworki i cztery browary. Na przełomie lat 70. i 80. tego stulecia Jan Dobrogost Krasiński wzniósł – na wykupionych ogrodach mieszczańskich i gruntach szlacheckich – na długości przeszło 400 m pałac i ogród. W drugiej połowie XVIII w. postawiono pałace – o skromnych fasadach i bez ogrodów – Wendorfa i Morantich. Pod koniec tego stulecia wśród niespełna 1000 mieszkańców ulicy można było wymienić: dygnitarzy państwowych i urzędników, rzemieślników, wyrobników, nędzarzy i prostytutki. Mieścił się tu także niewielki szpital żydowski. Na początku XIX w. wysiedlono stąd ludność żydowską, a w latach 20. w zabudowaniach kościoła i klasztoru św. Jerzego umieszczono fabrykę maszyn braci Evans, wybudowano kilka domów murowanych i kamienic.
W następnych latach skoncentrował się tu żydowski handel korzeni, win, materiałów piśmiennych, sukna, płócien i bawełny. Powstały niewielkie fabryczki krochmalu, laku i wyrobów z włosia. Pod koniec wieku w miejscu fabryki Evansa pojawiła się wielka wytwórnia koronek Feinkinda (funkcjonującą do 1909 r.), a także w znacznej części rozebrano kościół św. Jerzego. W 1913 r. utworzono na tym obszarze oraz na miejscu fabryki Feinkinda piętrową halę targową z 44 kramami, 60 sklepami i 100 piwnicami. W okresie 1918-1939 Świętojerska miała charakter ulicy handlowej ściśle związanej z sąsiednimi Nalewkami i Bonifraterską.
Podczas II wojny światowej jej północna strona znalazła się w obrębie getta, ludność została wymordowana, a zabudowa w całości zniszczona. Po wojnie, jeszcze w latach 40. odsłonięto fragment gotyckiej ruiny kościoła św. Jerzego (pod nr 8/10), po czym kilkanaście lat później rozebrano ją i wybudowano blok mieszkalny. Zrezygnowano również z rekonstrukcji zabytkowej zabudowy, wznosząc nowe osiedle.